诺奖得主Ada Yonath：疾病对抗生素产生抗药性 这是现代医学面临的最大挑战

演讲嘉宾：2009年诺贝尔化学奖获得者、威茨曼科学研究所教授Ada YonathAda Yonath

Ada Yonath：各位晚上好，我非常的高兴，我终于是最后一个了，这两天都是非常有意思的演讲、讨论、互动，我终于接近尾声了，我也很高兴。我今天来跟大家讲讲跟我自己研究相关的一个课题，其实这个东西是我在做研究的时候我没有想到的，但是它却出现了。那么这也是我能够做的一件小小的贡献，我要讲的是下一代的抗生素，对下一代抗生素有什么看法，以及相关的技术是什么。先讲讲蛋白，蛋白可以说是我们细胞的一个组成部分。然后它基本上是能够完成我们生命的所有任务，每一个细胞，从细菌细胞，从花的细胞、鱼的细胞、人的细胞，蛋白质可以说是最勤劳的工人。我们在这里看到的是五个例子，就告诉我们人体的蛋白在做什么样的工作。比如说，在最上面就是我们所谓的结构性蛋白，比如说皮肤、头发等等，给了我们身体的形状和我们与世界相互互动的屏障和膜。

右手边蛋白是一个所谓被调配的，比如什么呢？举个例子把就是胰岛素，它是控制学堂的，还有一些运输蛋白，比如球蛋白，就可以把氧气从肺运到任何需氧的地方。在左手边有感觉蛋白，他们这些还有一个就是酶，酶这种蛋白是会参与到我们其他的化学反应当中，可以生产出我们需要的即时性的蛋白。，在自然界有有一个规则，功能就是结构。自然界当中有一种功能，所有的结构都是有功能的，这不是一个非常复杂的机械品，就是一些回形针，当架构不一样的话就没有办法完成功能，既使是同样的材质，但是是不同的结构，就没有办法完成功能，这是一个非常典型的例子，就是蛋白。当然它有活跃端或者说蛋白的激活端。它有在一个左边的激活端或者说活性端，它是和右手端，绿色的部分是活性端，其他的部分是机制或者基底，它是由组成的元素来组成的活动端。这是什么意思呢？我们都知道人体有DNA，比如说这个DNA的架构，就可以看这个模型，这里面的基础是什么呢？就是DNA会被转录成最终的蛋白，蛋白是由我们讲的氨基酸组成的，那么氨基酸是由DNA编码的。那么这个DNA有四种机型，三种如果组合在一起就可以给一个蛋白质具体的氨基酸的表达，当然这个结构是得到保护的，这个结构自己保护了这个DNA的信息。那么同样的编码，其实就可以被转录到一个类似的分子上，叫做信mRNA，就是一个基础的信号转录。它就是在加上核糖体之后，就可以把mRNA转化成蛋白。根据DNA的顺序转录成不同的氨基酸的顺序，然后表达成蛋白。可以说在每一个细胞里面有着大量的核糖体。

比如说在哺乳动物的细胞里面，就有四五百万的核糖体，甚至在细菌的细胞里面也有超过10万个核糖体，而且核糖体在所有细胞中运作机制非常类似，也就是说他可以在一秒钟内生成40个肽键。我介绍一下我自己，我最早是班上第一个制作肽键的学生，我花了6个小时完成了一个肽键，核糖体一秒钟可以完成40个，这个效率没法比，核糖体是效率最高的生物合成工厂，这是核糖体的特性。

核糖体是如何运作的呢？你可以把它描述成生物合成工厂，它分成两层。上一层可以读取指令，也就是说把密码进行解码，而下层就是制作蛋白质、生成蛋白质。我们看看tRNA就像卡车一样带着氨基酸进入核糖体，然后核糖体读取了基因的信息之后，就生成了蛋白质，从核糖体中生成出来形成新的蛋白质。所以在核糖体中其实也分成两部分，就像前面所说的工厂的楼上和楼下，二层和一层，我们可以把它描述成核糖体的两部分，上面叫做小亚基进行解码，下面叫做大亚基，生成肽键。如果你想要理解一下内部的机制，我们专门做了短片，在中国的优酷上也可以看到短篇，大家可以去搜索。我们可以看到mRNA进入了小亚基，然后通过酶进行启动，必须得有酶进行启动。然后tRNA进入大亚基中，然后两个亚基进行合并，核糖体开始生成肽键。我们可以从这个视频中看出有越来越多的tRNA代入了氨基酸，在大亚基中形成了肽键，在上层进行解码，你可以细节看出这个肽键是如何形成的。新生成的蛋白质就会释放出来，蛋白质足够大的时候就会结合起来。这样的过程不断的继续，除非有一个停止荷尔蒙出现才停止核糖体生成蛋白质的过程。这个时候蛋白质又开始分解，准备进入下一次的合成工作。

看上去整个过程是非常简单、非常清晰的，但是我们花了20年的时间才理解核糖体的运作机制。就像我前面所讲的，上面是小亚基，下面是大的亚基，在上面解码，在下面形成肽键。所有的核糖体，不论是细菌的核糖体，还是人类细胞的核糖体都是这种运作机制，当然核糖体的尺寸在细菌细胞和人的细胞中不同，但是运作机制一直。

从这张幻灯片上可以看出。我们可以通过结晶法判断里面的原子结构，所有的核糖体由RNA组成，小的亚基负责解码，大的亚基负责形成肽键。就像前面所讲的那样，核糖体是最高效的生物合成工厂，但是核糖体只会合成肽键。核糖体非常重要，因为它所发挥的一个基本的作用也成为了很多抗生素所针对的，抗生素通过使核糖体失去运作的能力，就会阻断蛋白的生物合成的过程。主要的抗生素都是通过麻醉或者说是瘫痪核糖体来实现了。自然界中我们知道细菌就是会产生天然的抗药性，这个就是生物体的天性。我们在使用适合人体的抗生素，来把体内的对于人体不利的细菌或者病毒进行清除。

这种小小的抗生素是如何麻痹这么大的核糖体呢？在细菌中核糖体的分子量会达到250万道尔顿，而抗生素只有500-1000道尔顿，它是如何实现的呢？因为它所针对的不是整个核糖体，而仅仅是核糖体的活性部分。左面是小亚基，右面是大的亚基，你可以看一下核糖体只是在活性区域进行结合，并不是在生成肽键和进行解码的地方进行结合，而是在所谓的通道区也就是活性区进行结合，只要核糖体一个功能进行阻断，整个核糖体就没有功能了。

为了了解结构，我们看一下这个短片，这是之前没有考虑到的，小的是抗生素，他不让mRNA进入核糖体，形成了屏障，让mRNA没有办法进去。这个也是抗生素，它占据了RNA的地方，就没有办法形成肽键。这个是Erythromycin这个是发现的最早的青霉素抗生素之一了，它在通道里面，没有办法让大亚基里面形成常态的蛋白质。另外一个抗生素更加聪明，它就在肽键中，使得肽键没有办法形成。

我在开始我的工作的时候，我就想要理解基因的编码是如何转移到蛋白质上的，那现在大家也都知道这个抗生素，但是却不知道抗生素是如何运作的，机制是什么？当时我开始研究的时候我也不期望知道抗生素是如何运作的，但是通过我研究我却找到了能够给抗生素带来帮助的科学方面以及技术方面的应用和突破。

一方面我们需要做一个区分。首先病人体内的病原体，病原体就是导致疾病的细菌，你要把这个区别出来，而这个核糖体也是如此，它和病原体内的细菌有着类似的地方。所以我们能不能够通过核糖体的方法来阻断病人体内细菌的生成或者繁殖呢？我们可以看一下这个大环内酯物的结合，通过一些抗生素的使用，就可以使大环内酯物对病人有害的蛋白质没有办法生成，肽键没有办法生成，这个抗生素就是红霉素也恰恰在素到的活性区域。它所运作的机制和前面我们所看到的阻断核糖类的机制非常类似，我们说细菌和人的一个最大的差别就是A和G，如果是G的话，就会有一个冲突，不会形成结合，这就是抗生素所起到的功能。

但是对于抗生素有一个大的挑战，很多疾病对抗生素形成抗药性，是现代医学面临的最大挑战，而且疾病的抗药性愈演愈烈，很多的细菌和病菌逐渐适应了抗生素，现在全球很多研究机构在研究抗药性，同时有一个机构就找到了一个从来没有使用过西药的这些人，看看他们体内的基因是否具备抗药性。那研究表明即使没有接触过西药的人也是具有抗药性的，另外是在很多制药公司也没有开发新型的抗生素。我们来看一下细菌的一个分子路径。有了这样的分子路径，使得它产生了抗药性。对于细菌而言，整个的过程还是比较容易的。

另外现在还出现一种现象，叫做多药抗药性。可以说很多公司在开发新的抗生素方面缺乏背后的动力，对我来说对于很多医学或者化学专家而言，这是全球最大的挑战，我们希望我们实验室做出我们的贡献，但是在讲我们的实验室之前，我希望告诉大家，世界卫生组织告诉我们很快就会进入到后抗生素时期，什么叫后抗生素时期呢？就是和原来一样，就像没有抗生素一样，世界银行也预计，由于抗生素逐渐由于抗药性失效，将产生全球GDP3.8%的成本。左边就是抗药性的增长，右边就是新抗生素开发的下降。所以在我们实验室我们希望找到其他的办法来应对这一挑战。

我们关注核糖体的结构，我们知道病原体是不在核糖体中的，但是如果我们比较核糖体和病原体，我们发现所有细菌的核糖体都是非常类似的，但是仍然有一些小的差别，我们看到这里面有一些小的差别，这里可以看到灰色是正常的细菌，而蓝色是病原体，如果把其中一个图放大，那么在通过这一类的研究，我们可以开发新的抗生素，我们可以专门设计一种抗生素，使得这种抗生素是适用于某种细菌，同时也可以保证这种抗生素是环保的。

因为我时间有限，只能跳着讲了。我认为这方面的研究非常重要，因为大部分的抗生素在内部都有所谓的区域或者说是核心，没有办法被人体所消化或者是降解，我们这边就有一些例子。目前为止，我们发现有25个不同的抗生素，其中16个是能够有用的，这些产生的抗生素能够按照我们所设计的功能来实现它的作用。

前面有一个教授就谈到了具体的药物或者说是针对性的药物，而我们想要开发的，就是针对具体病原体的抗生素，这样一来就可以减少病毒的抗药性，同时也可以增加抗生素的药效。我们知道很多公司不愿意在这方面做大力的研发，但是我们想说服他们。

在我结束之前，我想感谢魏茨曼研究所，这个是我们所的所长，下面这三位就是科学顾问委员会的成员，我们和柏林的普朗克研究所有着密切的合作。同时我也想感谢我研究所所有的成员，这个就是我们在以色列魏茨曼研究所的研究员，大家可以看到这边有很多女士，都是美女。其实Anal Bashan这个博士她是一位非常优秀的科学家，而且还是非常优秀的母亲。你看最上边的第二个，在我照相的时候，刚刚过生日，你想看看她的蛋糕是什么样的吗？她做了一个这样的蛋糕，这个蛋糕我们专门有一个说法，就是核糖体是甜的。

我也想向大家介绍我的家庭，这是我的女儿和外甥女，她们说我总是在想着她，这个是我得的诺贝尔奖，但是她也给了我一个奖，她给我的奖是这样的，她把我评为年度最佳姥姥，她说每一年都要在她这边申请，否则下一年就不颁奖给你了，我仍然把她给我颁的奖挂在墙上，所以科学家可以有很好的个人生活。

核糖体在以色列越来越流行，我们在狂欢节穿着核糖体的服饰跳舞，衣服上面还有蛋白质不断生成，这是卡通作家画的我的漫画。谢谢各位。